Điều trị bệnh ở người già nhằm đạt yêu cầu chữa được nguyên nhân hoặc cơ chế bệnh sinh. Đó là lí tưởng nhưng không phải dễ thực hiện. Kết quả điều trị phụ thuộc vào khả năng chẩn đoán sớm và chính xác, nắm chắc tiền sử bệnh và các triệu chứng bệnh hiện nay.
Những tiến bộ trong điều trị học nhất là trong dược động học lâm sàng, cho phép sử dụng thuốc an toàn và có hiệu lực hơn ở tuổi già.
Hai yếu tố quan trọng cần nhớ khi cho thuốc ở người già là: giảm liều và theo dõi chặt chẽ.
I. DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG
1. Đại cương
a. Mức độ tác dụng thuốc
Mức độ tác dụng điều trị hay tác dụng độc của đa số thuốc, phụ thuộc vào nồng độ đạt được, ở vị trí cần thiết. Biến diễn của nồng độ có thể biết được qua nghiên cứu các quá trình sau:
- Nhập thuốc vào khoang trung ương, biểu hiện thông thường bằng thể tích dịch ngoài tế bào.
- Khuếch tán thuốc trong cơ thể, từ khoang trung ương đến các tổ chức có tốc độ khuếch tán chậm nhất.
- Thải thuốc hoặc chuyển thành chất chuyển hóa không hoạt động.
b. Một vài hằng số dược động học
Việc chọn mô hình toán cho một liều thuốc và cho một người nhất định dựa vào diễn biến đường cong nồng độ huyết tương, ghi trên giấy nửa log, sau một mũi tiêm tĩnh mạch duy nhất. Hai tốc độ giảm lượng nhanh (đường thẳng phân bố a) rồi chậm (đường thẳng đào thải b) trong mô hình có hai khoang trung ương và ngoại biên, có thể đo được, như hai nồng độ ở thời điểm zero, là A đối với đường thẳng phân bố và B đối với đường thẳng đào thải. Bốn trị số đó cho phép tính ba thông số dược động học như sau:
- Nửa đời sống của chất trong máu hoặc huyết thanh: thời gian cần để nồng độ giảm từ một trị số đến còn nửa trị số đó.
- Thề tích phân bổ (Vd): là một ước lượng về diện phân bố của thuốc trong các khoang dịch hoặc cố định thuốc trong tổ chức. Khi Vd lớn, biểu hiện bằng tỉ lệ với thể tích CO’ thể là có sự khuếch tán rộng hoặc cố định vào tổ chức lớn hoặc cả hai quá trình đó. Trái lại, khi Vd nhỏ tức là khuếch tán ít, đôi khi chỉ đến được thể tích máu hoặc thể tích các dịch ngoài tế bào.
- Hệ số thanh thải thuốc: là một chỉ số trực tiếp của việc đào thải khỏi khoang trung ương. Khi thuốc được đào thải hoàn toàn qua thận, hệ số thanh thải của thuốc có thể tính theo công thức chung (f=uv/p, vẫn dùng trong thanh thải creatinin nội sinh).
c. Mức cân bằng nồng độ thuốc
Sau khi truyền tĩnh mạch liên tục với lưu lượng hằng định, hoặc sau khi uống liên tiếp thuốc, nồng độ huyết tương có hình cao nguyên, và có thể tính được. Mức độ tích lũy phụ thuộc vào liều và thời khoảng T giữa những lần dùng thuốc. Nó cũng phụ thuộc vào phân số hấp thu thuốc (fD).
Thời gian cần để đạt hình cao nguyên phụ thuộc vào nửa đời sống: người ta tính rằng 95% nồng độ ở mức cao nguyên đạt được sau một thời gian tương ứng với 5 lần nửa đời.
Chung quanh nồng độ đó, mức thay đổi nếu lớn quá, có thể làm giảm bớt bằng cách nhân những lần dùng cùng một liều hàng ngày. Khoảng cách giữa các lần dùng thuốc T được chọn trên thực tế lâm sàng là nửa đời sống. Chỉ số về thời gian để đo được nồng độ hình cao nguyên và các mức dao động quanh nòng độ đó, có một tác dụng trực tiếp đến hiệu quả điều trị.
Một cách khác đơn giản hơn để xác định liều nhằm đạt nhanh chóng nồng độ hiệu quả của một thuốc được biết trước nửa đời sống là dùng tỉ lệ tích lũy (Rc). Rc bằng 2 nếu T=1 nửa đời sổng; bằng 1,33 nếu T=2 nửa đời sống; bằng 3,44 nếu T=0,5 nửa đời sống. Như vậy, nếu biết liều duy trì tối ưu (Do) với một thời khoảng T, liều tấn công (DI) có thể tính theo công thức DI=Rc.Do. Ví dụ như digoxin, tính toán cho biết 4 viên uống ngày đầu 2 viên ngày thứ hai và 1 viên những ngày sau, cho phép đạt hiệu quả ngay từ giờ thứ 3-6 bằng hiệu quả cho đều mỗi ngày một viên vào ngày thứ 9.
d. Khó khăn trong nghiên cứu dược động học
- Phải có những phương pháp phân tích nhạy và đặc hiệu, biết rằng
- các nồng độ huyết thanh hoạt động vào khoảng vài ng/ml đối với đa số các thuốc mới.
- Những thay đổi giữa từng người với các hằng số dược động học của một thứ thuốc rất lớn và liên quan chủ yếu đến chuyển hóa hoặc đào thải thuốc. Trên cùng một người, vận động của sự đào thải cũng thay đổi theo thuốc. Như nửa đời sổng của diphenylhydantoin tăng với liều và như vậy làm tăng nguy cơ tích lũy. Quá trình vận chuyển hoặc chuyển hóa một số thuốc có thề thay đổi, tùy theo liều hoặc qua giao thoa với một thuốc khác.
- Đối với một số thuốc có hệ số thanh thải nhanh ờ gan (propranolol lidocain, isoproterenol), một phần quan trọng của f D không đến khoang trung ương sau khi uống. Trong trường hợp đó, liều lượng cần được gia giảm để đạt được tác dụng như dùng đường tĩnh mạch. Nghiên cứu dược động các thuốc đó rất phức tạp.
- Việc thuốc gắn với protein huyết tương cần được chú ý vì chỉ có thành phần tự do mới có thể khuếch tán ngoài mạch máu và có một hoạt tính dược lí gắn với protein càng nhiều, càng giảm thể tích phân bố, càng giảm hệ số thanh thải thận. Thành phần tự do có thể thay đổi với mức của nồng độ toàn bộ hoặc qua cạnh tranh với các thuốc khác cũng có ái lực với những vị trí đó hoặc với tỉ lệ anbumin huyết thanh. Vì vậy nếu giảm tỉ lệ diphenylhydantoin dẫn đến việc tăng hệ số thanh thải thận.
2. Đặc điểm ở người già
Những đặc điểm dược động học lâm sàng ở người già có liên quan đến những thay đổi sinh lí theo tuổi nhất là về độ nhạy với thuốc ở các vị trí cảm thụ: tác dụng có thề khác nhau, tăng hoặc giảm tùy theo thuốc, trong lúc nồng độ huyết tương vẫn ngang nhau. Mặt khác nó có liên quan đến những thay đổi sinh lí theo tuổi của các chức phận chính của cơ thể, đặc biệt là các chức phận chuyển hóa và đào thải. Với cùng một liều lượng nồng độ thuốc trong các dịch sinh học có những thay đổi khác nhau.
a. Biến đổi về hấp thu thuốc
Mặc dù các biến đổi theo tuổi của ống tiêu hóa có những mức độ khác nhau (độ di động, lưu lượng máu, vận chuyển), hậu quả đối với hấp thu không thay đổi đáng kể với tuổi. Tuy nhiên, cũng có xu hướng cho sự lão hóa làm chậm tốc độ hấp thu, biểu hiện bằng làm chậm việc đạt nồng độ tối đa sau khi uống liều duy nhất.
b. Biến đổi về hệ số thanh thải qua đường thận
Biến đổi nhiều và không thấy rõ chỉ dùng xét nghiệm creatinin máu vì nồng độ chất này hoàn toàn hằng định khi quá tuổi dậy thì. Như vậy, nếu có khó khăn xác định hệ số thanh thải creatinin nội sinh, thì cần tính toán theo tuổi, giới và creatinin máu bằng một bảng tính sẵn. Tình trạng giảm hệ sổ thanh thải cầu thận có thể giải thích việc tăng nửa đời sống của các thuốc có đường đào thải chủ yếu bằng thận. Nghiên cứu so sánh giữa người đứng tuổi và người già, cho thấy rõ tầm quan trọng của vấn đề này đối với các thuốc như penixilin, streptomyxin, tetraxyclin, kanamyxin, digoxin, sunfametisol.
c. Biến đổi về hệ số thanh thải qua đường chuyển hóa
Hiện nay chưa đủ căn cứ để đánh giá những thay đổi theo tuổi về hoạt động men của các thành phần, vi tiêu thể và tiêu thể của gan. Các thí nghiệm trên chuột trẻ và chuột già cho thấy có những khác biệt lớn đối với các chất chuyển hóa bằng hydroxy hóa. Trên người, đã ghi nhận được sự khác nhau có ý nghĩa đối với hydroxyl hóa amylobacbital và desmetyl hóa diazepam.
d. Biến đổi thể tích phân bố
Thể tích biểu diễn phân bố thay đổi tùy theo tuổi và theo thuốc.
- Thể tích giảm khi tuổi cao với propixilin uống trong lúc các hằng số hấp thu hoặc đào thải không thay đổi có ý nghĩa.
- Thể tích tăng khi tuổi cao với diazepam trong lúc dốc đào thải giảm.
Những biến đổi thề tích phân bố đó ảnh hưởng trực tiếp đến hệ số thanh thải của thuốc. Hệ số thanh thải của propixilin giảm với tuổi, của diazepam không thay đổi đáng kể.
Thể tích biểu hiện phân bố phụ thuộc vào nhiều yếu tố:
– Mức độ thành phần tự do của thuốc: thành phần này thường tăng với tuổi do giảm tỉ lệ anbumin huyết tương, làm cho hệ sổ thanh thải qua
thận tăng, khi thuốc được đào thải nguyên vẹn qua thận (ví dụ diphenyl- hydantoine).
– Khối lượng tổ chức nạc việc tưới máu ở đó.
– Khối lượng tổ chức béo
– Tính thấm của các màng tế bào.
e. Hậu quả của những biến đổi đó đối với liều lượng
Có ba hậu quả đáng nêu:
- Nhìn chung, quá trình hấp thu không thay đồi trong lúc các quá trình đào thải thuốc mất hiệu lực khi tuổi cao. Do đó có nguy CO’ tích lũy thuốc nếu tiếp tục dùng.
- Mức nồng độ cân bằng tăng khi các hệ số thanh thải thuốc giảm và thời gian nửa đời sống sinh học kéo dải làm cho thời gian đạt mức cao nguyên bị lùi lại. Vì vậy, việc cho thuốc liều nhỏ đối với người già chỉ phát huy tác dụng sau một thời gian.
- Bệnh của người già, đôi khi lại đòi hỏi trong một thò’i gian ngắn nhất đạt liều lượng hiệu quả nhất đối với thuốc đặc hiệu. Có thể khắc phục bằng cách cho liều tiến công cao trong thời gian đầu theo đường uống, hoặc nếu cần thiết cho theo đường tĩnh mạch. Trái lại, khi không cần cấp cứu nhanh (điều trị đái tháo đường, tăng huyết áp…) nên bắt đầu bằng liều thấp rồi nâng lên dần dần tùy theo kết quả đạt được.
