1.Chu kì kinh nguyệt

Cơ quan sinh sản người phụ nữ, không giống như ở đàn ông, có sự biến đổi theo chu kỳ mà theo thuyết cứu cánh (te- leology) có thể coi như là sự chuẩn bị để thụ tinh và mang thai, ớ động vật linh trưởng [1] (khỉ Macacus Rhesus, người) chu kỳ này gọi là chu kỳ kinh nguyệt, thể hiện rõ bằng hiện tượng chảy máu ở âm đạo, trong máu có mảng vụn màng nhầy niêm mạc tử cung. Độ dài của chu kỳ thay đổi tùy người, nhưng trung bình là 28 ngày từ lúc bắt đầu ra kinh lần này đến lúc bắt đầu ra kinh lần kế. Thông thường ngày của chu kỳ được gọi bằng số, bắt đầu là ngày thứ nhất khi bắt đầu có kinh. Chu kỳ buồng trứng Ngay khi bé gái mới được sinh ra, dưới lớp vỏ buồng trứng đã có nhiều nang trứng nguyên thủy (primodial follicles). Mỗi nang trứng có một trứng chưa trưởng thành. Sau khi dậy thì, lúc bắt đầu chu kỳ buồng trứng, một số nang này tăng kích thước và hình thành hốc, chứa đầy dịch nang, ớ người, vào ngày thứ sáu của chu kỳ, một trong hai buồng trứng có một nang phát triển nhanh, trở thành nang trội (dominant follicle) còn những nang khác thì thoái triển, tạo thành nang thoái hóa (atretic follicles). Quá trình thoái triển là quá trình apoptosis. Cơ chế tại sao chỉ có một nang trứng trội vẫn chưa biết rõ nhưng hình như nó có liên quan đến khả năng nang trứng tiết estrogen, là chất cần cho sự trưởng thành của nang.

Ngoài ra người ta cũng nhận thấy khi người phụ nữ được chích chế phẩm gonadot- ropin thì nhiều nang trứng cùng phát triển.

Cấu tạo của một nang trứng trưởng thành, còn gọi là nang de Graf (graafian follicle) được thể hiện ở hình 44.3. Các tế bào của lớp vỏ trong là nguồn cung cấp es- trogen lưu hành trong máu. Các tế bào hạt cũng sản xuất nhiều estrogen đổ vào dịch nang.

Vào ngày 14 của chu kỳ, nang trứng do căng phồng quá bắt đầu vỡ ra. giải phóng trứng vào ổ bụng. Quá trình này gọi là rụng trứng. Trứng sẽ được tua viền bắt lấy và được vận chuyển đến tử cung. Nếu không được thụ tinh, trứng sẽ ra ngoài qua ngả âm đạo. Nang trứng bị vỡ ra lúc rụng trứng bị đổ đầy máu rất nhanh tạo ra thể xuất huyết (cor- pus hemorrhagicum). Một ít máu từ nang trứng đổ vào ổ bụng gây phản ứng ở màng bụng và gây đau ở bụng dưới. Lớp vỏ và lớp hạt bắt đầu tăng sinh nhanh. Cục máu đông nhanh chóng bị thay bằng những tế bào thể vàng (luteal cells) có nhiều lipit, tạo thành thể vàng (corpus iuteum). Từ đây khởi đầu giai đoạn thể vàng (luteal phase) của chu kỳ kinh nguyệt. Vào giai đoạn thể vàng, tế bào thể vàng tiết nhiều estrogen và proges- teron. Nếu có thai, thể vàng tiếp tục tồn tại.

Nếu không có thai, thể vàng sẽ thoái hóa trước khi khởi đầu kỳ kinh kế 4 ngày (tức là vào ngày 24 cũa chu kỳ). Thể vàng cuối cùng sẽ bị thay thế bằng mô sẹo tạo ra thể trắng (corpus albican).

Chu kỳ buồng trứng ở loài có vú khác cũng tương tự, chỉ khác là có nhiều nang trứng rụng trứng gây ra hiện tượng đa thai.

Trong giai đoạn bào thai, buồng trứng người có trên 7 triệu nang trứng nguyên thủy.

Khi sinh ra thì chỉ còn 1 triệu trứng. Một triệu trứng này bắt đầu quá trình giảm phân ỉ và dừng lại ở tiền kỳ, dưới dạng trứng sơ cấp (primary oocyte). Một số trứng sơ cấp thoái hoá nên đến lúc dậy thì người phụ nữ còn chưa đầy 300.000 trứng. Trong mỗi chu kỳ kinh nguyệt chỉ có một trứng trưởng thành, nên cả khoảng thời gian có thể sinh sản của người phụ nữ chỉ có khoảng 500 trứng là trưởng thành được. Như đã nói, quá trình sinh noãn (oogenesis) bắt đầu từ trong bào thai. Khi sinh ra người phụ nữ đã có các trứng sơ cấp nằm trong nang trứng ở trạng thái còn ngủ (dor-mant). Đến dậy thì, dưới tác động của FSH các nang trứng này phát triển và trứng sơ cấp cũng tiếp tục quá trình giảm phân I. Nang trứng phát triển và trưởng thành rồi rụng trứng. Ngay trước khi rụng trứng, quá trình phân chia giảm nhiễm thứ nhất hoàn tất, cho ra 2 tế bào con (Hình 44.4). Một được gọi là trứng thứ cấp (secondary oocyte) tiếp nhận hầu hết bào tương, một còn lại gọi là thể cực thứ nhất (first polar body), phân chia thành những đoạn nhỏ rồi biến mất. Trứng thứ cấp, thoát ra lúc rụng trứng đi vào ống dẫn trứng. Nếu có 1 tinh trùng chui vào nó, do sự kích thích của tinh trùng, trứng thứ cấp sẽ bắt đầu quá trình gián phân II tạo ra thể cực thứ hai và một trứng thật sự (actual ovum). Các thể cực dần dần thoái hoá. Quá trình hình thành thể cực cho phép trứng thật sự chiếm hết phần bào tương và như thế chiếm trọn lượng chất dinh dưỡng trong tế bào lưỡng bội đầu tiên.

1.2.Chu kỳ tử cung

Lúc cuối chu kỳ kinh nguyệt, nội mạc tử cung đã bị tróc hết chỉ còn những lớp sâu nhất. Từ ngày thứ 5 đến ngày 14 của chu kỳ do ảnh hưởng của estrogen từ các nang trứng đang phát triển, nội mạc tử cung tăng chiều dầy rất nhanh. Khi độ dầy nội mạc tử cung gia tăng, các tuyến tử cung cũng giãn theo và dài ra (Hình 44.5).

Tuy nhiên lúc này các tuyến vẫn chưa bài tiết. Do sự phát triển của nội mạc tử cung như vậy nên giai đoạn này được gọi là giai đoạn tăng sinh. Giai đoạn này còn được gọi là giai đoạn trước rụng trứng hoặc giai đoạn nang trứng (follicular phase). Sau khi rụng trứng, nội mạc tử cung phát triển rất nhiều mạch máu và hơi bị phù dưới tác dụng của estrogen và progesteron từ thể vàng. Các tuyến cuộn lại và tiết nhiều dịch. VI thế giai đoạn này được gọi là giai đoạn xuất tiết hay giai đoạn thể vàng.

Nội mạc tử cung được cung cấp 2 loại động mạch. 2/3 trên của nội mạc tử cung, là phần bị tróc đi lúc hành kinh, được gọi là tầng chức năng (stratum functional), có những động mạch dài và xoắn, còn 1/3 phía dưới, không bị tróc, gọi là tầng đáy (stratum basale) có các động mạch đáy, ngắn và thẳng.

Khi thể vàng thoái hoá, nguồn hormon cung cấp cho nội mạc tử cung bị mất. Lúc này nội mạc tử cung bị mỏng đi khiến các mạch xoắn càng xoắn thêm. Các điểm hoại tử xuất hiện ở nội mạc tử cung rồi phát triển.

Ngoài ra còn có hiện tượng co thắt và hoại tử thành động mạch xoắn làm xuất huyết tạo thành máu kinh. Sự co thắt động mạch xoắn có lẽ do chất prostaglandin được tiết ra ở đây. Xét về mặt chức năng của nội mạc tử cung, thì giai đoạn tăng sinh là sự tái lập lại mô bì bị mất của lần có kinh trước còn giai đoạn xuất tiết là sự chuẩn bị cho trứng làm ổ. Thời gian diễn ra giai đoạn xuất tiết cố định một cách đặc biệt là 14 ngày và nếu chu kỳ kinh nguyệt có kéo dài là do kéo dài thời kỳ tăng sinh. Khi sự thụ tinh không xảy ra trong giai đoạn xuất tiết thì nội mạc tử cung bị tróc ra và một chu kỳ mới bắt đầu.

1.3.Kinh nguyệt bình thường

Máu kinh chủ yếu là máu động mạch, chỉ có 25% là có nguồn gốc tĩnh mạch. Trong máu kinh có mảnh vụn của mô, prostaglan- din, và rất nhiều fibrinolysin tiết từ mô nội mạc tử cung. Fibrinolysin làm tan cục máu nên máu kinh không đông, trừ khi quá nhiều.

Thời gian hành kinh thông thường là 3-5 ngày nhưng cũng có khi là 1 ngày hay 8 ngày.

Lượng máu mất có thể từ một vài đốm nhỏ đến 80mL. Thông thường là 30mL. Nếu trên 80 mL là bất thường, số lượng máu này nhiều hay ít là do nhiều yếu tố: độ dầy của nội mạc, thuốc uống, rối loạn đông máu.

1.4.Các chu kỳ kinh nguyệt không có rụng trứng

Những chu kỳ như thế thường xảy ra trong 12- 18 tháng đầu tiên, lúc người phụ nữ lần đầu có kinh, hoặc là lúc sắp mãn kinh. Không rụng trứng có nghĩa là không có thể vàng, và cũng không có tác dụng của progesteron trên nội mạc tử cung. Như thế estrogen tiếp tục làm nội mạc phát triển đến lúc quá dầy và sẽ bị tróc ra. Thời gian chảy máu thường là dưới 28 ngày kể từ lúc bắt đầu có kinh lần trước. Số lượng kinh có thể là rất ít hoặc khá nhiều.

1.5.Biến đổi có chu kì ở cổ tử cung

Mặc dù về mặt giải phẫu cổ tử cung trông liên tục với thân tử cung, nhưng cổ tử cung cũng có những điểm riêng. Niêm mạc cổ tử cung không tróc ra theo chu kỳ, nhưng chất nhầy mà nó tiết ra thì theo chu kỳ: trong giai đoạn trước rụng trứng, estrogen làm chất nhầy loãng và kiềm. Với môi trường như thế, tinh trùng có thể tồn tại và di chuyển được. Sau khi rụng trứng, progesteron làm chất nhầy đặc dính (tenacious) và có nhiều tế bào.Chất nhầy loãng nhất vào lúc rụng trứng và tính đàn hồi của chất nhầy (spinnbarkeit) tăng dần cho đến giữa chu kỳ, đến độ một giọt chất nhầy có thể kéo dài ra 8 – 12 cm.

Chất nhầy khi khô trên phiến kính sẽ tạo thành hình lá dương xỉ nhưng sau khi rụng trứng, chất nhầy đặc lại và không tạo được dạng lá dương xỉ.

Chu kỳ âm đạo do ảnh hưởng của estrogen, mô bì âm đạo bị sừng hoá và có thể nhận thấy bằng phết âm đạo. Dưới ảnh hưởng của progesteron âm đạo tiết chất nhầy đặc, mô bì tăng sinh và tẩm nhuận bạch cầu. Những biến đổi như thế rất rõ ở chuột còn ở người thì không rõ.

Biến đổi có chu kỳ ở vú Estrogen làm phát triển ống dẫn của tuyến vú còn progesteron làm phát triển các tiểu thùy và nang. Trước khi có kinh 10 ngày, vú hơi sưng lên, người phụ nữ có cảm giác đau là do các ống dẫn bị căng, có xung huyết và phù ở mô kẽ của vú. Tất cả dấu hiệu này sẽ biến mất trong thời gian hành kinh.

Biến đổi lúc giao hợp Lúc người phụ nữ có khoái cảm tình dục, dịch được tiết trên vách âm đạo. Các tuyến tiền đình (vestibular glands) cũng tiết chất nhầy. Phần trên của âm đạo nhạy cảm với sự căng còn môi nhỏ và âm vật thì nhạy cảm với sự đụng chạm. Tất cả tạo nên khoái cảm.

Những cảm giác này còn được tăng cường bằng kích thích sờ ở vú và bằng kích thích thị giác, thính giác, khứu giác đưa dần đến cái mà người ta gọi là cực khoái. Lúc có cảm giác cực khoái, thành âm đạo có những co thắt nhịp nhàng một cách tự động. Các xung động cũng theo thần kinh thẹn làm co thắt cơ bầu hang và cơ tọa hang. Sự co thắt âm đạo cũng giúp cho tinh trùng di chuyển nhưng sự thụ tinh vẫn diễn ra dù không có cực khoái.

1.6.Dấu hiệu cho biết có rụng trứng

Có thể làm sinh thiết nội mạc tử cung.Nếu thấy có dạng xuất tiết tức là đang có thể vàng hoạt động. Một phương pháp khác ít tin cậy hơn là test lá dương xỉ âm tính ở người phụ nữ có kinh đều đặn. Cũng có thể làm biểu đồ thân nhiệt cơ bản: lấy thân nhiệt ở miệng hay hậu môn vào buổi sáng trước khi ra khỏi giường. Nếu có tăng thân nhiệt là có rụng trứng (Hình 44.7). Cơ chế làm tăng thân nhiệt có lẽ do progesteron.

Rụng trứng thường xảy ra sau khi có sự bài tiết tràn ngập chất LH (LH surge) trong 36 – 38 giờ (Hình 44.5). Trứng sau khi thoát khỏi nang có thể sống 72 giờ nhưng thời gian có thể thụ tinh thì ngắn hơn. Nghiên cứu gần đây cho thấy 36% phụ nữ phát hiện có thai khi giao hợp một lần vào ngày rụng trứng.

Nếu giao hợp sau rụng trứng tỉ lệ có thai là 0%. Nếu trước rụng trứng 1 hoặc 2 ngày tỉ lệ là 36%. Nếu 5 ngày trước rụng trứng, tỉ lệ là 8%. Một số tinh trùng có thể tồn tại trong đường sinh sản nữ 120 giờ (trước rụng trứng) và thụ tinh được nhưng khoảng thời gian dễ thụ tinh nhất là khi tinh trùng hiện diện 48h trước khi rụng trứng.

2.Các hormon buồng trứng

2.1.Hóa học, sinh tổng hợp và chuyển hóa estrogen

Các estrogen tồn tại tự nhiên trong cơ thể là 17beta-estradiol, estron và estriol (Hình 44.8).Chúng được tiết bởi tế bào vỏ trong, tế bào hạt của nang trứng, thể vàng và nhau thai.17beta-estradiol là estrogen được bài tiết nhiều nhất. Trong máu nó cân bằng qua lại với estron. 17Ị3-estradiol là estrogen mạnh nhất trong 3 loại estrogen. Yếu nhất là estriol.

Trong gan, estrogen được oxy hoá và biến đổi thành dạng kết hợp với glucuronit và sulfat. Có ít nhất 10 chất chuyển hoá của es- tradiol trong nước tiểu người.

2.2.Bài tiết

Đường biểu diễn thay đổi nồng độ estra- diol trong huyết tương ở một chu kỳ kinh nguyệt được vẽ ở hình 44.5. Hầu hết estro- gen này đều từ buồng trứng tiết ra. Có hai đỉnh bài tiết: một ở ngay trước khi rụng trứng và một ở giữa giai đoạn thể vàng. Tốc độ bài tiết vào đầu thời kỳ nang trứng là 36mg/ ngày, ngay trước khi rụng trứng là 380mg/ ngày và giữa giai đoạn thể vàng là 250mg/ ngày. Tốc độ bài tiết estradiol ở người đàn ông là 50mg/ngày.

2.3.Ảnh hưởng trên cơ quan sinh sản nữ

Estrogen hỗ trợ sự phát triển nang trứn và làm tăng cử động của vòi trứng.

Vai trò của chúng trong sự biến đổi có chu kỳ ở nội mạc tử cung,cổ tử cung và âm đạo đã nói ở trên.

Đối với cơ tử cung, estrogen có tác động làm tăng dòng máu ở tử cung, làm tăng số lượng cơ tử cung và các protein co thắt của tử cung. Ở người phụ nữ chưa trưởng thành hoặc bị cắt 2 buồng trứng thì tử cung nhỏ, cơ tử cung teo và không hoạt động. Dưới tác động của estrogen, cơ tử cung dễ bị kích thích và thường xuất hiện điện thế động ở các sợi cơ, cơ tử cung nhạy cảm hơn với oxytocin.

Điều trị thường xuyên bằng estrogen sẽ làm nội mạc tử cung phì đại. Và nếu đang điều trị estrogen mà ngưng thì sẽ làm tróc lớp nội mạc, gây chảy máu gọi là chảy máu do tháo lui không dùng thuốc tiếp (with- drawal bleeding). Nếu điều trị estrogen lâu ngày thì dù không “rút lui” vẫn có thể bị chảy máu, gọi là chảy máu vì “bị đánh thủng phòng tuyến” (breakthrough bleeding).

2.4. Ảnh hưởng trên các tuyến nội tiết

Estrogen ức chế bài tiết FSH còn đối với LH thì trong một số điều kiện nó ức chế (negative feedback), trong trường hợp khác nó lại kích thích (positive feedback; sẽ nói chi tiết ở phần dưới). Estrogen cũng làm tăng kích thước tuyến yên. Estrogen với liều lớn còn được dùng trong 4 đến 6 ngày cho những phụ nữ “lỡ ” giao hợp vào thời gian dễ thụ thai để ngừa thai. Phương pháp này được gọi là ngừa thai sau giao hợp hay ngừa thai sáng hôm sau (postcoital or morning-after contra- ception). Tuy nhiên trong trường hợp này tác dụng ngừa thai là do ngăn cản trứng làm ổ và không phải do ức chế bài tiết gonadotro- pins.

Estrogen làm tăng tiết angiotensinogen và thyroid-binding globulin. Estrogen cũng từng được dùng để tăng trọng trong chăn nuôi, ớ người, chúng làm sụn đầu xương hoá cốt.

2.5.Ảnh hưởng trên hành vi, thái độ

Ở động vật, estrogen gây hiện tượng động dục. Ở người chúng làm tăng ham muốn tình dục. Bằng cách cấy estrogen trên vùng trên tréo thị (suprachiasmatic) người ta đã gây được hiện tượng động dục ở con vật thí nghiệm.

2.6.Ảnh hưởng trên vú

Estrogen làm phát triển ống dẫn ở vú và là tác nhân chủ yếu làm vú người phụ nữ nở to lúc dậy thì. Chúng được gọi là hormon tăng trưởng của vú. Tác dụng làm vú nở to của các loại kem thoa ngoài da có chứa estrogen là do estrogen hấp thu vào máu, còn tác dụng tại chỗ rất yếu. Estrogen cũng làm quầng vú (areolas) sậm màu lúc dậy thì.

2.7.Phái tính thứ phát của người phụ nữ

Sự thay đổi cơ thể người thiếu nữ lúc dậy thì -ví dụ sự phát triển kích thước của vú, tử cung và âm đạo – một phần do estrogen gọi là hormon nữ hoá, một phần là do không có androgen của tinh hoàn. Dáng người phụ nữ có vai nhỏ và hông to, mỡ đóng ở vú và mông cũng thấy ở người đàn ông bị thiến. Thanh quản người phụ nữ vẫn theo tỉ lệ lúc chưa dậy thì và giọng nói vẫn giữ tần số cao. Cơ thể người phụ nữ có ít lông nhưng có nhiều tóc. Lông mu người nữ có dạng tam giác đáy ở phía trên, nên được gọi là cái khiên của phụ nữ (female escutcheon). Sự phát triển của lông mu và lông nách của phụ nữ là do androgen từ vỏ thượng thận và một ít từ buồng trứng.

2.8.Các tác động khác

Gần ngày có kinh cơ thể người phụ nữ tích tụ nước và muối khoáng và có hiện tượng tăng cân. Một phần đó là do estrogen tuy nhiên cũng do tăng tiết aldosteron ở giai đoạn thể vàng.

Người ta cho rằng estrogen làm các tuyến nhầy ở da tiết nhiều dịch và chống lại tác dụng của testosteron; và như thế estrogen ức chế sự tạo thành mụn đầu đen (comedone) hay mụn lớn (acne). Dấu hiệu lòng bàn tay của người bệnh gan (liver palms), sao mạch (spider angioma) hay vú hơi nở lớn trong bệnh gan tiến triển là do tăng lượng estro- gen trong máu. Sự gia tăng này là do chuyển hóa chất androstenedion ở gan bị suy giảm nên chất này được biến thành estrogen.

Estrogen cũng có tác dụng làm giảm cho- lesterol trong huyết tương rất đáng kể do đó nó ức chế hiện tượng xơ vữa động mạch. Một liều nhỏ estrogen có thể giúp người phụ nữ sau mãn kinh giảm nguy cơ bệnh mạch máu.

Tuy nhiên liều lớn estrogen sẽ làm tăng khả năng tạo cục huyết động (thrombosis) do chúng đi đến gan nhiều làm tăng sản xuất yếu tố đông máu.

2.9..Cơ chế tác động

Cũng như các steroit khác, estrogen kết hợp với một receptor trong bào tương. Phức hợp này gắn với DNA, xúc tiến thành lập mRNA tạo ra các protein mới làm biến đổi chức năng tế bào. Hai phát hiện mới rất thú vị là việc tạo ra chuột không có estrogen receptors (estro- gen receptor knockout (ERKO) mice) và việc tìm thấy một người đàn ông bẩm sinh không có receptor đối với estrogen. Cả chuột đực và cái và người đàn ông nói trên đều bị loãng xương. Đối với chuột thì cả hai phái đều vô sinh, nhưng ở người đàn ông thì dịch phóng tinh (ejaculate) là bình thường, chỉ có tinh trùng là cử động kém. Ngoài ra sụn đầu xương người đàn ông không đóng lúc trưởng thành nên rất cao, như người đàn ông bị thiến, dù lượng testosteron và dihydrotestosteron trong máu là bình thường.

2.10.Estroeen tổng hợp

Không giống như estrogen tự nhiên, các dẫn chất ethinyl của estradiol (ethinyl estra- diol, diethylstilbestrol) không bị chuyển hóa ở gan nên có thể uống được. Một số các chất không phải là steroit và một số các hợp chất ở cây cỏ cũng có tác dụng của estrogen. Các estrogen thực vật không là vấn đề lớn trong dinh dưỡng loài người, nhưng đối với động vật chúng thường gây tác động không mong muốn. Gần đây có các chế phẩm thảo dược có chất phyto-estrogen tác dụng giống es- trogen, được quảng cáo rất nhiều trên internet để làm vú to ra hoặc dùng cho phụ nữ mãn kinh. Chất phyto-estrogen có thể tìm thấy trong sữa đậu nành và một số loài thực vật khác.

2.11.Hóa học, sinh tổng hợp và chuyển hoá progesteron

Progesteron là steroit C₂₁ được bài tiết bởi thể vàng, nhau. Đây là chất trung gian quan trọng trong phản ứng sinh tổng hợp steroit ở tất cả các mô bài tiết hormon steroit.Như thế ở tinh hoàn và vỏ thượng thận cũng có progesteron, và một lượng nhỏ chất này có thể đi vào máu.

Progesteron có nửa đời sống rất ngắn. Nó được gan biến đổi thành pregnanediol rồi kết hợp với glucuronit thải ra ở nước tiểu.

2.12.Bài tiết

Ở người đàn ông lượng progesteron trong huyết tương khoảng 0,3 ng/mL. ở phụ nữ là 0.9ng/mL vào giai đoạn nang trứng. Càng về sau giai đoạn nang trứng progesteron càng cao. Đến giai đoạn thể vàng progesteron tăng đến đỉnh là 18ng/mL.

2.13.Tác động của progesteron

Cơ quan đích chủ yếu của progesteron là tử cung, vú và não. Progesteron gây ra những biến đổi có chu kỳ ở nội mạc tử cung, cổ tử cung và âm đạo như đã nói ở phần trên.Progesteron có tác dụng kháng estrogen trên cơ tử cung, làm giảm co bóp và tính nhạy cảm của cơ tử cung với oxytocin.

Ở vú, progesteron kích thích phát triển các nang và tiểu thùy (lobules).

Progesteron gây tác động điều hòa ngược lên cả vùng dưới đồi và tuyến yên. Liều lớn progesteron có tác dụng ức chế tiết LH, ngăn rụng trứng.

Progesteron có tác dụng sinh nhiệt nên có thể đây là nguyên nhân làm tăng nhiệt độ thấy được lúc rụng trứng trong biểu đồ thân nhiệt cơ bản.

2.14.Relaxin

Là hormon polypeptit được tạo ra ở thể vàng, tử cung, nhau, và tuyến vú. Lúc mang thai nó có tác dụng làm giãn khớp xương mu, khớp xương chậu, làm mềm và nở cổ tử cung làm thuận lợi cho quá trình sinh con. Relaxin ức chế co thắt tử cung và làm phát triển tuyến vú.

3. Điều hòa chức năng buồng trứng

Tác dụng của FSH, như tên gọi (follicle stimulating hormone) là kích thích sự trưởng thành của các nane trứng vào đầu chu kỳ kinh nguyệt. Khi phối hợp với LH, FSH có nhiệm vụ làm nang trứng trưởng thành ở giai đoạn cuối.

Lượng LH tăng vọt (LH surge) có tác dụng gây rụng trứng (hình 44.5) và bắt đầu tạo thể vàng. Người ta cũng nhận thấy có sự gia tăng FSH ở giữa chu kỳ (hình 44.5) nhưng ý nghĩa thì chưa biết. LH có tác dụng kích thích thể vàng bài tiết estrogen và progesteron.

3.1. Vai trò của vùng dưới đồi

Vùng dưới đồi tiết ra GnRH kích thích bài tiết cả FSH và LH. Bình thường GnRH được bài tiết thành những xung nồng độ (epi- sodic burst) (hình 44.10). Các xung này đồng bộ với đỉnh nồng độ LH trong máu và cần thiết cho sự bài tiết các gonadotropin. Nếu truyền GnRH liên tục, lượng GnRH receptor ở tuyến yên sẽ bị ít đi (hiện tượng down regu- late), sự bài tiết LH giảm xuông zero. Tuy nhiên nếu tiêm GnRH nhiều đợt cách khoảng 1 giờ, sự bài tiết LH gia tăng.

Ngày nay chẳng những người ta đã biết rõ là có sự bài tiết dạng xung của GnRH, mà còn biết là sự dao động về tần số và biên độ xung GnRH là quan trọng trong việc gây ra sự thay đổi nồng độ các hormon khác có trách nhiệm trong chu kỳ kinh nguyệt. Tần số này gia tăng do tác dụng của estrogen và giảm do tác dụng của progesteron và testosteron. Tần số này gia tăng vào cuối giai đoạn nang trứng tạo nên đinh bài tiết LH (LH surge). Trong giai đoạn xuất tiết, tần số giảm do tác động của progesteron . Nhưng khi progesteron và estrogen giảm vào cuối chu kỳ thì tần số tăng trở lại.

Vào thời điểm có đợt dâng cao LH (surge), các tế bào bài tiết gonadotropins tăng tính nhạy cảm với GnRH vì tần số các xung GnRH rất cao. Nhờ sư tư điều chinh như thế của GnRH mà đáp ứng của tế bào bài tiết LH lên mức tối đa.

Hiện tượng gia tăng nồng độ GnRH thường xuyên sẽ làm giảm bài tiết LH đưa đến việc sử dụng những chất đồng dạng với GnRH có tác dụng dài để ức chế LH trong bệnh dậy thì sớm và trong ung thư tiền liệt tuyến.

3.2.Hiện tượng điều hòa ngược

Sự thay đổi nồng độ LH, FSH, steroit phái tính và inhibin trong chu kỳ kinh nguyệt được thể hiện trên hình 44.5. Các tác động điều hòa ngược của chúng được sơ đồ hóa ở hình 44.12. Ớ phần đầu của giai đoạn nang trứng, nồng độ inhibin thấp còn FSH thì hơi tăng, kích thích nang trứng phát triển. Sự bài tiết LH được kiểm soát bởi cơ chế điều hòa ngược âm tính của estrogen. Khoảng 36 đến 48 giờ trước rụng trứng, tác dụng điều hòa ngược của estrogen trở thành dương tính, tạo ra đợt dâng cao LH. Đó là tác nhân gây rụng trứng. Rụng trứng xảy ra sau đợt dâng cao LH 9 giờ. Sự bài tiết của FSH cũng lên điểm đinh, dù có sự gia tăng nhỏ của inhibin, có lẽ là do tế bào tiết gonadotropin bị kích thích quá mạnh bởi GnRH. Vào giai đoạn thể vàng, LH và FSH bài tiết ít đi vì nồng độ estrogen, progesteron và inhibin tăng. Cũng cần nhấn mạnh rằng một nồng độ vừa phải và hằng định chất estrogen trong máu gây ra tác động điều hòa ngược âm tính trên LH, còn nồng độ cao lại gây tác động dương tính. Người ta đã chứng minh ở khi có một thời gian tối thiểu từ lúc tăng nồng độ estrogen mới gây được điều hòa ngược dương tính. Khi nồng độ progesteron cao, tác dụng điều hòa ngược dương tính biến mất.

3.3.Kiểm soát chu kỳ kinh nguyệt

3-4 ngày trước khi hành kinh, thể vàng bị thoái hoá. Đây là hiện tượng quan trọng của chu kỳ kinh nguyệt. Có một số bằng chứng cho thây prostaglandin sâv ra hiện tượng này. Khi thể vàng thoái hoá, estrogen và progesteron giảm và LH và FSH tăng. Một chu kỳ mới lại tái lập bắt đầu bằng sự phát triển các nang trứng.

3.4.Ngừa thai

Các phương pháp ngừa thai được liệt kê ở bảng 44.1 cùng với ti lệ thất bại trên 100 phụ nữ áp dụng các phương pháp này.

Nếu đã thụ thai, có thể sử dụng chất đối kháng progesteron như mifepriston (RU- 486) để phá thai. Chất này ngăn tác dụng của progesteron trên nội mạc tử cung. Do đó những tác dụng của progesteron như làm giảm cử động cơ tử cung, làm phát triển nội mạc tử cung để nuôi bào thai trong giai đoạn đầu đều bị mat Đó là cơ chế phá thai của mifepriston. ớ người, khi đặt dị vật vào tử cung (được gọi là dụng cụ tử cung, intrauterin devices IƯD) sẽ không làm ảnh hưởng đến chu kỳ kinh nguyệt, nhưng có thể giúp ngừa thai được. Các dụng cụ này có thể là kim loại hay nhựa. Với dụng cụ bằng kim loại thì đồng hay được sử dụng hơn, có thể nó có tác dụng chống sự làm tổ của trứng đã thụ tinh trên niêm mạc dạ con. Tuy nhiên các dị vật này hay gây nhiễm trùng.

Với thuốc uống thì cơ chế tác dụng là ức chế FSH và LH, do đó ức chế rụng trứng. Chất được dùng có thể là estrogen hay es- trogen phối hợp với progesteron tổng hợp (được gọi là progestins hay progestational agents). Progestins còn làm chất nhầy cổ tử cung đặc lại nên tinh trùng không đi vào được. Công thức thường dùng là ethinyl estradiol kết hợp với norethindron. Mỗi ngày 1 viên trong 21 ngày rồi ngưng trong 5-7 ngày chờ ra kinh, rồi bắt đầu trở lại.

Progestins cũng có thể được sử dụng một mình để ngừa thai, ở một số nơi trên thế giới (ví dụ Ân độ), người ta còn cấy implant progestin dưới da. Phương pháp này có thể ngừa thai trong 5 năm. Dù có nhiều trường hợp chúng làm vô kinh, nhưng lại rất hiệu quả trong việc ngừa thai.

4.Bất thường chức năng buồng trứng

4.1.Kinh nguyệt bất thường

Một số phụ nữ mặc dù có kinh đều đặn nhưng không rụng trứng và bị vô sinh. Ví dụ trường hợp mới có kinh (dậy thì) hay sắp mãn kinh.

Kinh nguyệt bất thường Một số phụ nữ mặc dù có kinh đều đặn nhưng không rụng trứng và bị vô sinh. Ví dụ trường hợp mới có kinh (dậy thì) hay sắp mãn kinh.

Vô kinh (amenorrhea), gồm có vô kinh nguyên phát (phụ nữ bị bệnh này có vú nhỏ, và có các dấu hiệu chưa trưởng thành về mặt phái tính); vô kinh thứ phát ví dụ có thai, kích thích tâm lý, thay đổi môi trường, bệnh vùng dưới đồi, rối loạn tuyến yên,… Có bằng chứng cho thấy ở một số phụ nữ vô kinh do vùng dưới đồi, tần số xung GnRH bị chậm lại. Giảm kinh (hypomenorrhea) và đa kinh (menoưhagia) là máu kinh ít hoặc nhiều quá mặc dù chu kỳ đều đặn. Rong kinh (metror- rhagia) là chảy máu tử cung ở giữa chu kỳ. Thiểu kinh (oligomenorrhea) là chu kỳ kinh kéo dài nên thật lâu mới có chu kỳ 1 lần. Đau bụng kinh (dysmenorrhea) là đau bụng nhiều khi có kinh. Thường các phụ nữ trẻ có cơn đau bụng kinh dữ dội sẽ hết đau sau lần có thai thứ nhất. Nguyên nhân đau bụng kinh là do tích tụ nhiều prostaglandin trong tử cung. Có thể điều trị bằng thuốc ức chế pros- taglandin.

4.2.Bướu buồng trứng

Nếu bướu tiết androgen sẽ làm nam hoá người nữ còn bướu tiết estrogen sẽ làm dậy thì sớm.

 5. Mang thai

5.1.Thụ tinh và làm ổ

Khi rụng khỏi buồng trứng, trứng rơi vào ổ bụng, nhưng sẽ được đưa vào ống dẫn tinh và làm ổ. Khi rụng khỏi buồng trứng, trứng rơi vào ổ bụng, nhưng sẽ được đưa vào ống dẫn trứng bằng cơ chế sau đây: Các tua vòi (fimbria) của ống dẫn thường phủ quanh buồng trứng. Các tiêm mao ở mặt trong tua vòi thường xuyên quét về phía miệng của ống dẫn trứng (abdominal ostium) tạo một dòng chất dịch đi vào đây. Nhờ vậy có 98% trường hợp trứng được đưa vào ống dẫn trứng. ớ người, hiện tượng thụ tinh thường xảy ra tại 1/3 phần ngoài của vòi trứng. Khi giao hợp có hàng triệu tinh trùng tích tụ ở âm đạo. Có bằng chứng cho thấy trứng người tiết một yếu tô” hấp dẫn tinh trùng. Cuối cùng chi có 50 – 100 tinh trùng là đến được trứng. Một số tinh trùng chạm được vào vùng trong suốt (zona pellucida) của trứng. Tinh trùng bám vào receptor tinh trùng tại đây gọi là ZP3 gây ra phản ứng thể cực đầu (acrosomal reaction), tức là vỡ thể cực đầu. Các enzym được giải phóng trong đó có một protease giống trypsin gọi là acrosin làm thủng màng trong suốt cho tinh trùng chui vào. Khi tinh trùng chạm vào trứng, màng tinh trùng hòa vào màng trứng. Quá trình hòa màng được sự trợ giúp của ferlitin, là một protein trên bề mặt tinh trùng. Cất này giống như pro- tein hòa màng của virus giúp virus tấn công tế bào. Sự hòa màng tạo ra 1 tín hiệu bắt đầu quá trình phát triển. Ngoài ra sự hòa màng còn tạo ra sự biến đổi điện thế màng làm tinh trùng khác không chui thêm vào trứng nữa. Sự biến đổi điện thế màng còn dẫn theo sự thay đổi cấu trúc màng trong suốt, giúp ngăn chận tinh trùng khác một cách vững chắc.

Phôi đang phát triển vào lúc này được gọi là phôi bào (blastocyst), di chuyển dọc theo vòi trứng để đến tử cung. Cuộc hành trình này mất 3 ngày. Trong thời gian đó phôi bào có 8 hay 16 tế bào. Sau đó phôi bào phát triển thành 2 phần: Khối tế bào bên trong sẽ phát triển thành thai nhi, các tế bào bên ngoài gọi là tế bào nuôi (trophoblast). Khi phôi bào chạm vào nội mạc tử cung, tế bào nuôi đã phát triển thành hai lớp: bên ngoài là lớp lá nuôi hợp bào (syncytitrophoblast), bên trong là lá nuôi tế bào (cytotrophoblast). Đây là phần con của lá nhau (placenta). Phần mẹ của lá nhau là phần nội mạc tử cung chịu tác dụng của progesteron từ thể vàng, lúc này được gọi là màng rụng (decidua).

Cũng nên chú ý là bào thai và cơ thể người mẹ là 2 cá thể khác nhau về mặt di truyền. Có thể nói bào thai là mảnh ghép mô lạ vào cơ thể người mẹ, nhưng trường hợp này không có hiện tượng thải mảnh ghép. Nguyên nhân có lẽ do các tế bào nuôi của lá nhau, là nơi phân cách mô mẹ và mô con, không biểu lộ gen MHC mà lại biểu lộ gen HLA-G. Do đó kháng thể kháng protein của bào thai không được tạo ra. Ngoài ra khi người mẹ mang thai, việc tạo kháng thể trong cơ thể người mẹ cũng giảm. Chính vì lý do này mà ở người phụ nữ bị bệnh Grave, trong suốt kỳ mang thai, tuyến giáp hoạt động bình thường.

5.2.Thay đổi về nội tiết lúc có thai

Ở tất cả các loài có vú, khi có thụ tinh, thể vàng không thoái hoá mà tiếp tục phát triển lớn ra, do tác dụng của gonadotropin tiết bởi lá nhau. Gonadotropin của nhau người được gọi là hCG (human chorionic gonadot- ropin). Thể vàng lúc này bài tiết estrogen, progesteron và relaxin. Relaxin giúp duy trì bào thai do tác dụng ức chế co cơ tử cung, ớ hầu hết các loài động vật, khi cắt bỏ các buồng trứng vào bất kỳ lúc nào của thai kỳ cũng đều gây sẩy thai. Riêng ở người, sau tuần lễ thứ sáu của thai kỳ, nhau thai có thể tạo ra đủ estrogen và progesteron để làm nhiệm vụ của thể vàng. Chức năng thể vàng bắt đầu giảm sau tuần thứ 8 của thai kỳ nhưng nó vẫn tồn tại suốt thai kỳ. Sự bài tiết hCG lên cao nhất trong 3 tháng đầu của thai kỳ và sau đó sẽ giảm đi. Còn sự bài tiết estro- gen và progesteron vẫn tăng cho đến lúc sinh con.

5.3.hCG

hCG là một glycoprotein có chứa galac- tose và hexosamin. Nó được tạo ra bởi lá nuôi hợp bào. Tương tự các hormon glycoprotein của tuyến yên, nó được cấu tạo bởi các tiểu đơn vị a và B. Tiểu đơn vị a của hCG rất giống tiểu đơn vị a của LH, FSH và TSH. Trọng lượng phân tử của chuỗi a là và của chuỗi (3 là 28.000. Tác dụng của hCG chủ yếu là kích thích quá trình tạo thể vàng (luteinizing) ở nang trứng sau khi phóng noãn (làm phát triển mạch máu, làm phì đại tế bào, làm tích tụ lipit) và duy trì thể vàng (luteotropic) và có rất ít tác dụng của FSH. Sáu ngày sau khi thụ tinh, lượng hCG trong máu có thể phát hiện được bằng kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (RIA). Sư hiện diện chất này ở nước tiểu sớm trong thai kỳ là cơ sở cho các xét nghiệm chẩn đoán thai.

Bằng các xét nghiệm này người ta có thể chẩn đoán thai được sớm nhất là 14 ngày sau khi thụ tinh, về cơ chế tác dụng, hình như hCG tác động trên cùng receptor với LH.

hCG không phải chi được tiết ra khi có thai. Các bướu ở ông tiêu hóa ở cả hai phái cũng tiết một ít hCG, nên chất này được dùng để chẩn đoán các bướu nói trên và nó được o gọi là chất đánh dâu có bướu (tumor marker). Gan và thận của bào thai cũng sản xuất một ít hCG.

5.4. hCS

Lá nuôi hợp bào cũng sản xuất một lượng lớn hormon protein có tác dụng sinh sữa và tăng trưởng cơ thể. Hormon này đã từng được gọi là chorionic growth hormon-prolactin (CGP) hoặc chất sính sữa của nhau người (human placental lactogen (hPL). Bây giờ gọi chung là human chorionic somatomam- motropin (hCS), có nghĩa là yếu tố nuôi dưỡng cơ thể và tuyến vú từ nhau người, cấu trúc phân tử của hcs rất giống hormon tăng trưởng của người. Một lượng lớn hCS được tìm thấy ở máu mẹ nhưng rất ít đến được bào thai. Sự bài tiết hormon tăng trưởng ở tuyến yên của người mẹ không tăng khi có thai và có thể còn giảm do tác dụng của hcs. Tuy nhiên hCS có tất cả tác dụng của hormon tăng trưởng và tác dụng như là một hormon tăng trưởng của mẹ dành cho bào thai. Nó làm tích tụ nitrogen, kali, calcium, thủy phân lipit, giảm sử dụng glucose, nên để dành glu- cose cho bào thai, số lượng hCS bài tiết ti lệ với kích thước lá nhau nên nồng độ hCS thấp là dấu hiệu suy lá nhau.

5.5.Các hormon khác của lạ nhau

Ngoài hCG, hCS, progesteron và estro- gen, nhau còn bài tiết các hprmon khác như POMC, CRH, ^endorphin; a-MSH^GnRH, inhibin, prolactin và chuỗi của hCG.

Thể thống nhất thai-nhau (Fetoplacental Unit) (Hình 44.16) Thai và nhau tương tác với nhau trong việc tạo ra hormon steroit. Nhau sinh tổng hợp pregnenolon và progesteron từ choles- terol. Một số progesteron vào hệ tuần hoàn thai nhi và cung cấp nguyên liệu (substrate) tạo ra cortisol và corticosteron ở tuyến thượng thận thai nhi (Hình 44.16). Chất pregnanolon đi vào bào thai tạo ra DHEAS ù (dehydroepiandosterone sulfate) và 16- OHDHEAS (16-hydroxydehydro-epiandos terone sulfate). Những chất này được chuyên chở ngược lại nhau thai để tạo ra estradiol và estriol. Trong đó nhiều nhất là estriol, do đó lượng estriol bài tiết ở nước tiểu người mẹ có thể là chi số cho biết tình trạng của thai nhi.

5.7. Chuyển dạ (parturition)

Thai kỳ ở người kéo dài 270 ngày tính từ lúc thụ tinh (tức ngày tính từ lần đầu bắt đâuù có kinh cuối cùng)

Sự khác biệt giữa thân và cổ tử cung trở nên rõ ràng vào lúc chuyển dạ. Cổ tử cung từ tình trạng cứng lúc chưa có thai và trong thai kỳ cho đến gần ngày sinh thì nó bắt đầu mềm và giãn nở ra. Trong khi đó thân tử cung lại co thắt để đẩy đứa bé ra ngoài.

Số lượng oxytocin receptor ở cơ tử cung và màng rụng gia tăng 100 lần trong suốt thời kỳ có thai, và cao nhất vào lúc bắt đầu chuyển dạ. Tác nhân làm tăng oxytocin receptor là estrogen và sự căng giãn tử cung. Khi bắt đầu có dấu sanh, nồng độ oxytocin là 25pg/mL, không tăng hơn so với trước đó. Cơ tử cung đáp ứng mạnh với oxytocin có lẽ là do số lượng oxytocin tăng và đầy là yếu tố đưa đến chuyển dạ. Một khi sự chuyển dạ bắt đầu, tử cung co thắt làm nở cổ tử cung. Sự giãn nở này lại tạo tín hiệu cảm giác làm tăng tiết oxytocin (Hình 44.17). Oxytocin tăng làm tử cung co thắt và càng làm nở cổ tử cung. Tín hiệu cảm giác lại truyền lên. Cứ như thế tạo vòng điều hòa ngược dương tính gây ra sự chuyển dạ.

Oxytocin làm tăng sự chuyển dạ bằng 2 cách: (1) tác động trực tiếp lên cơ trơn tử cung làm co thắt, (2) kích thích tạo ra pros- taglandins ở màng rụng. Prostaglandin có tác dụng tăng co thắt lên cơ tử cung vốn đang chịu tác động của oxytocin.

Lúc chuyển dạ, các phản xạ tủy sống và sự co thắt các cơ tự ý của thành bụng cũng giúp vào. Tuy nhiên hình như sự chuyển dạ cũng có thể xảy ra dù không có các phản xạ tủy, không có co thắt cơ thành bụng và không có phản xạ tăng tiết oxytocin từ thùy sau tuyến yên. Bằng chứng là những phụ nữ bị liệt vẫn có thể sinh con được theo ngả dưới.

6.Sự tạo sữa

6.1.Sự phát triển của vú

Để vú phát triển đầy đủ cần có sự tham gia của nhiều hormon. Nói chung estrogen giúp sự phát triển ống dẫn và progesteron giúp sự phát triển các thùy. Lúc có thai, pro- lactin tăng dần dần cho đến lúc chuyển dạ và dưới ảnh hưởng của hormon này cùng với nồng độ estrogen và progesteron cao các nang và tiểu thùy phát triển hoàn chinh.

6.2.Sự bài tiết sữa (secretion) và sự phóng sữa (ejection of milk).

Mỗi decilit (100 mL) sữa người có 88g nước, 6,8g lactoz, l,2g protein, 8g chất béo và các chất khác. Sữa bò có cùng lượng nước nhưng lượng protejn của sữa bò cao hơn, là 3,3g. Thành phần casein trên albumin ở sữa người là 1:2, sữa bò là 3:1. Như vậy ti lệ casein ở sữa bò nhiếu hơn sữa người. Sữa người có lượng linoleic acit bằng 8,3% lượng chất béo, còn sữa bò ti số này là 1,6%. Chất này cần cho sự phát triển của não.

ở loài gậm nhâm người ta tiêm estrogen và progesteron một thời gian. Nếu ngung các hormon này và chích prolactin thì thây có sự tạo sữa và bài tiết vào ống dẫn. Tuy nhiên để sữa bắn ra thì cần phải có oxytocin. Hormon này gây co thắt các tế bào cơ biểu bì (myoepithelial cells) của các nang sữa làm phóng sữa ra núm vú. Phản xạ tiết oxytocin bắt nguồn từ cảm giác đụng chạm ở núm vú và quầng vú. ớ một số loài động vật, oxyto- cin không cần cho sự phóng sữa, nhưng ở người thì cần.

6.3.Khởi đầu sự tạo sữa sau khi sanh

Trong lúc mang thai, vú phát triển lớn do đáp ứng với nồng độ cao estrogen, progest- eron, prolactin và có thể với hCG. Một ít sữa được tiết ra vào tháng thứ năm của thai kỳ, nhưng phải đến sau sanh thì sữa mới bài tiết ồ ạt. ở hầu hết các loài động vật, sữa được tiết ra trong vòng 1 giờ sau khi sanh, nhưng ỗ người thì phải cần một đến 3 ngày.

Sau khi nhau xổ ra, lượng estrogen và progesteron đột ngột giảm. Điều này làm khởi phát sự tạo sữa. Prolactin và estrogen có tác dụng cộng hưởng trong việc làm phát triển vú, nhưng estrogen đối kháng tác dụng tạo sữa của prolactin. Do đó ở phụ nữ không muốn nuôi con bằng sữa người ta có thể dùng estrogen để ức chế sự tạo sữa.

Động tác mút vú của trẻ, ngoài tác động tạo phản xạ phóng sữa, nó còn duy trì và tăng cường sự tiết sữa vì làm tăng tiết prolactin.

6.4.Ảnh hưởng của sự tạo sữa trên chu kỳ kinh nguyệt

Những bà mẹ không nuôi con bằng sữa mình thường có kinh trd lại sau khi sinh là 6 tuần. Nếu nuôi con bằng sữa mẹ đều đặn thì thời gian này là 25 đến 30 tuần. Ngoài ra trong 6 tháng đầu có kinh lại thì 50% chu kỳ là không có rụng trứng. Nuôi con bằng sữa mẹ kích thích tiết prolactin và có bằng chứng cho thấy prolactin ức chế tiết GnRH và kháng tác động của gonadotropin trên buồng trứng. Như vậy đây cũng là một biện pháp ngừa thai.

6.5.Hormon và ung thư

Khoảng 35% carcinoma vú ở người phụ nữ đang tuổi sinh đẻ là lệ thuộc estrogen. Nếu làm giảm estrogen trong máu thì dù bệnh không khỏi nhưng triệu chứng giảm nhiều. Có một số bằng chứng chổ thấy hor- mon tăng trưởng và prolactin cũng kích thích phát triển carcinoma vú và cắt bỏ tuyến yên cũng loại bỏ kích thích này.

Một số carcinoma của tuyến tiền liệt thì lệ thuộc androgen và sẽ tạm thời khỏi bệnh nếu cắt bỏ tinh hoàn hay dùng thuốc kháng GnRH.